Гепатит В — ГВ (шифр 070.2.3). Именно ГВ в прошлом именовали сывороточным гепатитом. Сравнительно с другими вирусными гепатитами, ГВ изучен наиболее пол-но. Это относится и к мировому опыту и к материалам, накопленным в Нижегородском гепатологическом центре. Это позволяет шире обсудить все основные аспекты про-блемы. В настоящей главе изложены основные сведения по этиологии, эпидемиологии и патогенезу ГВ. В главах 5—7 раздельно обсуждены острые, хронические и фульми-нантная формы ГВ.
Этиология. Первые сведения о возбудителе ГВ были получены B. S. Blumberg в 1963 г. Из крови аборигена Австралии был выделен ранее не определявшийся белок, ставший известным под названием «австралийского антигена». Было показано, что этот антиген не представляет этнографическую особенность белкового спектра кро-ви, характерную для данной территории. Такой же белок был обнаружен в крови больных гемофилией, представителей других рас, получавших множественные гемо-трансфузии. Это позволило предположить его принадлежность к возбудителю по-сттрансфузионного гепатита — вирусу ГВ. Сам вирус ГВ (HBV) был открыт несколько позже при электронно-микроскопическом исследовании образцов крови, содержавшей «австралийский антиген»(Вапе D. S., Cameron C. N., 1970).
HBV, в отличие от возбудителей других вирусных гепатитов, содержит не ри-бонуклеиновую — РНК, а дезоксирибонуклеиновую кислоту — ДНК. Причем по своей ультраструктуре HBV не соответствует ни одной другой таксономической группе ДНК-содержащих вирусов (поксвирусы, аденовирусы, паповавирусы и др.). По предложению W. S. Robinson (1975) было выделено новое самостоятельное семейство Hepadnaviri-dae (от hepar — печень, DNA — virus), т. е. печеночных ДНК-содержащих вирусов. HBV представляет род Orthohepadnavirus. К семейству Hepadnaviridae отнесены так-же вирусы гепатита некоторых видов диких грызунов — Северо-Американского лесного сурка, земляной белки и домашних Пекинских уток. Вирусные гепатиты этих животных и птиц широко используют в качестве экспериментальной модели изучения ГВ (Zakim D., Boyer Т. О., 1996).
HBV-ДНК представляет кольцевую молекулу, состоящую из двух цепей, одна из которых — плюс-цепь на 30% короче другой — минус-цепи. Плюс-цепь постоянно дост-раивается с помощью фермента ДНК-полимеразы. Обязательным компонентом репликаци-онного цикла HBV является механизм обратной транскрипции прегеномной РНК в ми-нус-цепь, поскольку РНК-полимераза активно участвует в достраивании плюс-цепи. Достроенные вирионы содержат полноценную ДНК, определяющую способность HBV к ре-пликации, что характеризует их инфекционность. Недостроенные вирионы неполноцен-ны, дефектны, их репликация невозможна. Особенности репликации HBV, необходи-мость перманентного достраивания доминирующей цепи определяют вероятность ошибок синтеза, многовариантность, гетерогенность вируса. Такая гетерогенность в боль-шей степени присуща РНК-содержащим вирусам, в частности HCV
(гл.9). Разные штаммы HBV выявляются в изолятах, как полученных от одного больного, так и от разных больных (Santantonio Т. et al., 1995).
Рис. 4. Схема структуры вируса гепатита В
Структура HBV включает сферические электронно-плотные образования, полу-чившие наименование частиц Дейна. Они окружены сферическими и тубулярными фила-ментозными частицами разных — мелких, средних и крупных размеров. Общий диаметр вириона составляет 42-45 нм. Структура HBV схематически приведена на рис. 4. Внутреннее образование представляет нуклеокапсид-сердцевину (core) вируса. В нем расположены основные вирусные белки — антигены, детерминирующие репликативную активность HBV. Это внутренний или сердцевинный антиген HB coreAg (HBeAg) и близкий к нему HB precoreAg, получивший наименование HBeAg. В структуре вируса HBeAg локализуется рядом с HBeAg, представляя секретируемую растворимую его часть. Допускают существование двух антигенных вариантов — HBeAg-1 и HBeAg-2, отличающихся по степени связи с HBeAg. В отличие от HBeAg, обнаруживаемого ис-ключительно в биоптатах печени в ядрах гепатоцитов, HBeAg циркулирует в крови. Индикация HBeAg в крови имеет первостепенное значение, косвенно подтверждая на-личие HBeAg в ткани печени — в ядрах гепатоцитов. В сердцевине вируса расположен еще один антиген, условно обозначенный как HBxAg, что соответствует пока еще не-достаточной информации о его значении (Huang I. et al., 1997).
Белок внешней оболочки HBV представляет поверхностный (superficialis) ан-тиген — HBsAg, его и именовали поначалу «австралийским». Содержание HBsAg в кро-ви больных ГВ варьирует в широких пределах от очень небольших величин (1-10 нг в 1 мл), улавливаемых только наиболее чувствительными методами индикации, до ог-ромных концентраций порядка 500 мкг/мл, существенно превышающих содержание виру-са в целом. Столь высокое содержание HBsAg практически приближается к концентра-ции собственных сывороточных белков больного. Это соответствует несбалансирован-ному синтезу ядерных компонентов HBV и его оболочечных структур. При хронических формах ГВ, сопровождающихся интеграцией HBV с геномом гепатоцитов, возможен из-быточный синтез HBsAg.
По своей антигенной характеристике HBsAg неоднороден. Антигенный комплекс S включает одну общую группоспецифическую — а и две из четырех субтиповых детер-минант — d или у и w или г. Соответственно, выделяют 4 основных субтипа HBsAg: adw, adr, ayw, ayr. Разграничивают и другие субтиповые детерминанты — g, x, f. Согласно широко проводившимся в более ранний период исследованиям, в России в основном регистрируются субтипы ayw и adw. Установлена неоднородность субтипов HBsAg в разных регионах, что обусловило известное значение выявления субтипов в качестве эпидемиологической региональной метки.
На наружной оболочке HBV в зоне, предшествующей области S-антигена распо-ложены белки pre-S — pre-Sl и pre-S2, играющие важную роль в механизме взаимо-действия HBV с печеночными клетками.
Синтез антигенных белков кодируется соответствующими генами HBV. Ген pre-S/S кодирует HBsAg, а также pre-Sl и pre-S2. Ген С — HBeAg и HBeAg, ген Х — HBxAg, регулирует экспрессию вирусных генов и процесс репликации HBV. Области влияния кодирующих генов частично перекрываются. Так, в кодировании HBeAg, наря-ду с геном С, участвует и ген Р — ген полимеразы, в основном кодирующий HBpol — маркер синтеза ДНК-полимеразы. Участок pre-S представляет последовательности нуклеиновой кислоты, предшествующие S — гену, кодирующему HBsAg.
В организме больного ГВ ко всем вирусным антигенам — HBeAg, HBeAg, HBsAg, pre-S 1, pre-S2, HBxAg и HBpol — вырабатываются атитела: анти-НВс, анти-НВе, анти-HBs, анти-pre-S1, aHTH-pre-S2, анти-НВх, анти-HBpol. Эти антигены и антите-ла к ним в своей совокупности представляют комплекс специфических маркеров HBV, индикация которых имеет разное по информативности диагностическое, прогностиче-ское и эпидемиологическое значение. Оценка результатов индикации анти-НВх и анти-HBpol еще недостаточно изучена (Alberti A. et al., 1993).
HBV высокоустойчив к низким и высоким температурам, химическим и физиче-ским воздействиям. В условиях комнатной температуры сохраняется 3 мес, в холо-дильнике — 6 мес, в замороженном виде — 15-20 лет, в высушенной плазме — 25 лет. Кипячение обеспечивает гарантированную инактивацию вируса только при условии достаточной продолжительности (более 30 мин). Вирус противостоит действию прак-тически всех дезинфицирующих средств и консервантов крови. Так, в 1—2% растворе хлорамина инактивация наступает через 2 ч, в 1.5% растворе формалина — только при 7-дневной экспозиции. Показана прямая зависимость длительности сохранения HBV от его концентрации в крови. Вирус устойчив к лиофилизации, воздействию эфи-ра, ультрафиолетовому облучению. При автоклавировании при 120°С активность виру-са подавляется через 5 мин, при воздействии сухого жара (160°С) — только через 2 ч.
Эпидемиология. Соответствует закономерностям антропонозной нетрансмиссив-ной кровяной инфекции. Особенностями эпидемиологической характеристики ГВ явля-ются наличие разнообразных источников инфекции и множественных — естественных и искусственных — путей передачи. Приходится также учитывать высокую инфекцион-ность HBV. Эти особенности в своей совокупности и определяют широчайшую распро-страненность HBV-инфекции, не имеющую пока тенденции к повсеместному снижению.
Распространенность. По суммарному распространению диагностируемых острых и хронических форм HBV-инфекция превосходит другие сывороточные вирусные гепатиты человека. Последние годы, благодаря активной иммунизации населения, а также реа-лизации комплекса мероприятий по профилактике ВИЧ/СПИД-инфекции, распространение ГВ в странах Западной Европы и США заметно снизилось (Perrillo R. P., 1993; Dra-ganov P. T. et al., 1996). Вместе с тем, значительная инфицированность наркома-нов, гомо- и гетеросексуалисты с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции и в высокоразвитых странах. Полага-ют, что от HBV-инфекции, острых и хронических форм, ежегодно погибает до 1.5 млн человек (Van Damme P., 1995). По данным Центра контроля и предупреждения болез-ней США среди диагностируемых заболеваний ГВ занимает 4-е место, а по данным ВОЗ — суммарное 9-е место среди причин смертности населения в разных регионах мира (Perrillo R. P, 1993). Однако это лишь весьма ориентировочно характеризует ис-тинное соотношение. Дело в том, что при ГВ, как и других сывороточных гепатитах, особенно трудно оценить соотношение «инфекция-болезнь». Согласно материалам ВОЗ, каждый год первично заражаются Г’В более 50 млн человек, в том числе 300 000 в США. Из этого числа у 5-10% острый гепатит транс формируется в хронический, большей частью необратимый. Это определяет ежегодный существенный прирост общего числа HBV-инфицированных. Приводимые расчетные данные основаны не столько на анализе заболеваемости, сколько на результатах выборочных сероэпидемиологических исследований с их последующей интерполяцией. Такие расчеты были важны, поскольку доля клинически манифестных желтушных форм болезни, характеризующих заболевае-мость при ГВ, составляет лишь верхушку айсберга. Безжелтушные и, тем более, суб-клинические и инаппарантные формы в своей массе остаются не распознанными. Кроме того, при анализе заболеваемости практически учитываются только острые формы бо-лезни, хотя большую часть больных HBV-инфекцией составляют хроники.
Распространенность HBV-инфекции на разных территориях колеблется в очень широком диапазоне, что соответствует совокупности иммуногенетических, социальных и экономических факторов. В качестве критерия оценки распространенности принято учитывать частоту выявления HBsAg среди доноров, т. е. среди здоровой популяции. Благополучными считают территории с частотой носительства HBsAg менее 2%. Пока-затели носительства порядка 2-7% характеризуют регионы средней интенсивности циркуляции HBV. Более значительный уровень носительства, который может достигать 15-20% и больше, характеризует высокий уровень распространения HBV-инфекции. Со-гласно материалам ВОЗ, к первой группе относится большая часть Европы (Северная, Западная, Центральная) и Северной Америки, ко второй — Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка, к третьей — страны Восточной и Юго-Восточной Азии, Экваториальной и Северной Африки (суб-Сахара), Океании. Особенно неблагополучен азиатский континент. На его долю, как полагают, приходится более 2/3 всех HBV-инфицированных больных и носителей (Conjeevaram H. S., Di Bisceglie A. M., 1995). В Российской Федерации распространенность носительства HBsAg также весьма вариабельна — в Европейской части страны — менее 1%, в Восточной Сибири — 4-5%, а в республиках Северного Кавказа, Якутии, Туве — достигает 8-10%.
ГВ в основном регистрируется среди взрослого населения, преимущественно мужчин молодого возраста 20-40 лет. Исключение составляют дети первого года жиз-ни, прежде всего недоношенные, ослабленные, находившиеся на искусственном вскармливании, с ранним возникновением интеркуррентных заболеваний. Такая изби-рательность поражения детей раннего возраста особенно характерна для гиперэнде-мичных по ГВ регионов в связи с преобладанием перинатального пути заражения. Од-нако и в относительно благополучных регионах детей первого года жизни с отяго-щенным преморбидным фоном относят к группе потенциально высокого риска заражения HBV-инфекцией. В заболеваемости ГВ среди взрослых и детей сезонные колебания не регистрируются.
Источники инфекции. Первостепенное значение в качестве основных источников инфекции, определяющих поддержание высокого эпидемического потенциала, имеют не столько острые, сколько хронические формы HBV-инфекции. Важная роль принадлежит хроническим носителям HBsAg. Даже при выявлении у них низких концентраций, мини-мально улавливаемых методом ИФА — 1 нг/мл, это соответствует 100 инфицирующим дозам. С годами содержание HBsAg у носителей большей частью снижается, в том числе ниже доступного индикации порогового уровня. Вместе с тем, они сохраняют значение потенциальных источников инфекции. Это относится и к больным с клиниче-ски манифестными хроническими безжелтушными формами ГВ. В способности HBV дли-тельно, часто пожизненно персистировать в организме человека видят экологическую форму его существования (Пакторис Е. А.).
При острых формах ГВ инфекционность больных начинается с момента заражения — фазы инкубации и продромы — и продолжается до полной санации организма в вос-становительном периоде. При хронических формах ГВ продолжительность эпидемиоло-гически опасного периода не ограничена. Потенциально массивность заражения более высока от больных с клинически манифестным течением гепатита. Однако практически могут быть учтены только контакты с больными с желтушными формами ГВ, которых, как правило, после появления желтухи сразу же госпитализируют. Это существенно ограничивает их значение в качестве источника инфекции. От больных с безжелтуш-ными формами и, тем более, от лиц с субклиническими и инаппарантными вариантами HBV-инфекции массивность заражения существенно меньшая. Однако именно эти кон-тингенты являются основными источниками инфекции, с одной стороны, в связи с их особенно широким распространением, с другой — их крайне низким выявлением, ис-ключающим возможность проведения необходимых профилактических мероприятий (Цыбу-ляк С. Н., 1990).
Клинические, в частности анамнестические данные, сами по себе, совершенно недостаточны для выявления таких скрытых источников инфекции. Отсутствие указа-ний на перенесенный в прошлом гепатит ни в какой мере не исключает возможность инфицирования HBV. На современном этапе это получило наиболее убедительное под-тверждение при исследовании крови здоровых людей с использованием ПЦР. HBV-ДНК находили в крови людей, никогда по поводу заболеваний печени к врачу не обращав-шихся. Этому соответствуют и наши материалы, согласно которым, более чем у поло-вины больных ГВ источники заражения остались не установленными (табл. 11). Таким образом, именно лицам с безжелтушными, субклиническими и инаппарантными формами HBV-инфекции прогредиентного и хронического течения, в своей массе не распозна-ваемыми, принадлежит основная роль в поддержании широкого распространения ГВ (Шляхтенко Л. И. и др., 1995). Это определяет необходимость выделения групп по-вышенного риска заражения, которые могут явиться наиболее вероятными источниками HBV-инфекции. К ним относятся разные категории практически здоровых людей и больных (табл. 10). Лица, которые отнесены к потенциальным источникам заражения ГВ, подлежат первоочередному скрининговому обследованию с индикацией специфиче-ских маркеров HBV.
Таблица 10. Потенциальные источники НВV-инфекиии
Доноры и реципиенты крови, гемопрепаратов, органов, спермы.
Наркоманы с внутривенным введением наркотиков.
Медицинские работники — хирурги, стоматологи, представители лабораторной службы.
Больные и персонал отделений гемодиализа, реанимации, болезней крови, он-кологических и туберкулезных стационаров.
Больные хроническими заболеваниями печени неустановленной этиологии.
Гомосексуалисты.
Лица, ведущие неупорядоченную половую жизнь (промискуитет) при незащищен-ном сексе.
Дети, рожденные от инфицированных матерей.
Больные и персонал учреждений для умственно отсталых.
ВИЧ/СПИД-инфицированные лица.
Лица, приехавшие из гиперэндемичных региононов (переселенцы, беженцы, вре-менно проживавшие).
Основным фактором передачи при ГВ является контаминированная кровь. HBV может быть обнаружен и в других биологических жидкостях, однако в низких концен-трациях не представляющих самостоятельной опасности заражения. Факторами переда-чи могут явиться сперма, вагинальный секрет, менструальная кровь, изредка слюна (заражение при поцелуе).
Заражение ГВ возможно при инокуляции очень малых объемов крови — 0.0005 мл. Следовательно, даже визуально не различимые следы крови могут оказаться фак-тором передачи, достаточным для заражения. Инфекционность крови может сохранить-ся при ее разведении в 8-10 раз. Для сравнения отметим, что инфицирующая доза крови при ВИЧ/СПИД-инфекции на несколько порядков выше, соответствует разведению в 10–4 раз. Этим определяется принципиально разная вероятность профессиональных заражений медицинских работников ГВ и ВИЧ/СПИД-инфекцей. Так, в США среди неко-торых категорий врачей частота заражения ГВ достигает 20%, а общее количество — 250.000 в год. Значительная зараженность медицинских работников HBV-инфекцией подтверждена и в России (Савин Е. А. и др., 1995; Нетесова И. Г. и др., 1997). Полагают, что в службе здравоохранения ГВ, как и другие сывороточные гепатиты, при наличии соответствующего эпиданамнеза, выявлении маркеров HBV, исключении иных причин заражения, может быть отнесен к категории профессиональных заболева-ний (Акинкин В. Г. и др., 1997). При ВИЧ/СПИД-инфекции доказанных профессиональ-ных заражений медицинских работников в США было всего 18, т. е. почти в 15.000 раз меньше. В контаминированной HBV крови, в отличие от слюны и спермы, его кон-центрация не иногда, а всегда выше пороговой. Это подтверждает первостепенное значение отбора доноров в профилактике посттрансфузионного ГВ. Наибольшая часто-та выявления HBsAg приходится на безвозмездных доноров — 2,1%, среди кадровых — 0,47% и доноров плазмафереза — 0,41% (Голосова Т. В. и др., 1995). Установлено, что отсутствие HBsAg у донора не исключает возможность посттрансфузионного зара-жения (Dodd R. J., Popovcky M. A., 1991). Поэтому при отборе доноров важным до-полнительным тестом является индикация анти-НВс IgM. Среди наиболее уязвимой ка-тегории реципиентов — гематологических больных, получавших повторные переливания крови, анти-НВс (суммарные) выявляются в 60%. Наряду с донорами крови и плазмы источниками заражения могут явиться доноры органов и тканей, доноры спермы. Опи-сано заражение ГВ в связи с трансплантацией костного мозга, пересадкой сердца (Heptonstall J., Mortimer P. P., 1995).
Наряду с констатацией высокого риска заражения HBV медицинских работников, следует подчеркнуть их потенциально важную роль в качестве источника инфекции (Hofmann H., 1996). Специально проведенное эпидемиологическое расследование по-казало, что HBeAg-позитивный хирург, работающий в области торакальной хирургии, за один календарный год заразил ГВ 19 из 144 оперированных им больных (13%). У хирурга и заразившихся больных совпали субтипы HBsAg и характеристика HBV-ДНК. В сравнительной сопоставимой группе оперированных больных в том же госпитале, в те же сроки, но другими хирургами, заражений HBV не зарегистрировано (Harpaz R. et al., 1996). Установлено, что хирурги, являющиеся носителями HBsAg и при отсутст-вии HBeAg могут явиться источником заражения (Heptonstall J. et al., 1997). В такой группе больных у 83 из 234, т. е. более чем у 1/3 (38%) методом ПЦР была обнаружена HBV- ДНК. Вероятный риск заражения составляет 1: 1000 (Boxall E. H., Ballard A., 1997). Согласно принятым в Англии правилам, HBsAg-позитивные хирурги (при отсутствии HBeAg) находятся на диспансерном наблюдении. Проводится система-тический скрининг комплекса маркеров HBV и контроль за соблюдением необходимых мер предосторожности. Особую эпидемиологическую опасность могут представить хи-рурги, инфицированные мутантным е- штаммом HBV. Приводится описание больного, заразившегося от такого хирурга, ГВ тяжелого течения с летальным исходом (Halle М., 1996). В Англии настаивают на более полной программе скринингового обследования хирургов (PooleC-J, 1997).
К факторам передачи HBV-инфекции относятся общие бритвенные и маникюрные принадлежности, расчески, зубные щетки, бывшие в употреблении у других лиц и не подвергнутые надлежащей обработке. Доказана возможность длительного сохранения HBsAg на поверхности ножниц, мочалок, лезвий.
Пути передачи. Независимо от характеристики источника инфекции механизм заражения ГВ исключительно парентеральный. Наиболее полно изучены искусственные (артифициальные) пути передачи в результате разных парентеральных медицинских — диагностических и лечебных — манипуляций. В современной клинической практике их удельный вес заметно возрос и уже давно по образному выражению Л. В. Громашевского достиг уровня «медицинской интервенции». Данные о сравни-тельной частоте разных медицинских манипуляций, приведших к заражению ГВ, по ма-териалам Нижегородского гепатологического центра приведены в табл. 11.
Согласно анамнестическим данным, наиболее частой причиной заражения яви-лось пребывание в стационаре в пределах инкубации с получением повторных диагно-стических и терапевтических инъекций. Это связано с нарушениями «шприцевого ре-жима», отсутствием в некоторых больницах централизованных стерилизационных отде-лений, перебоями в обеспечении шприцами и иглами разового пользования. Потенци-ально сохраняется возможность внутрибольничного заражения ГВ. Так в США уже 1997 году описана нозокомиальная HBV-инфекция, возникшая в связи с применением для забора крови игл многоразового пользования (Purdy A. et al., 1997). Как показано в таблице, частота заражений в связи с повторными инъекциями в стационаре в 1991-1995 гг, сравнительно с предыдущим 5-летием, уменьшилась незначительно. Не-сколько возросла частота указаний в анамнезе на амбулаторное лечение в поликли-никах. Существенно уменьшилось число больных с посттрансфузионным заражением ГВ, что можно поставить в зависимость от более тщательного отбора доноров. Это отно-сится и к возможности заражения ГВ после пересадки костного мозга, роговицы, других органов и тканей. Заметно реже стали регистрироваться указания на перене-сенные оперативные вмешательства (удаление зубов, разрезы и более сложные опера-ции, биопсия разных органов и др.). Обращает внимание существенное увеличение доли больных, у которых какие-либо указания на медицинские парентеральные мани-пуляции отсутствуют.
Таблица 11. Медицинские парентеральные манипуляции, приведшие к заражению ГВ (%)
Факторы риска 1986-1990 гг 1991-1995 гг
Переливания крови и ее компонентов в сочетании с повторными инъекциями 18.6 8.0
Повторные инъекции в стационаре 19.4 15.1
Повторные инъекции в поликлинике 2.2 6.3
Оперативные вмешательства в сочетании с повтор-ными инъекциями 7.8 2.6
Не установлены 52.0 68.0
Наряду с медицинскими манипуляциями, первостепенное значение в передаче HBV-инфекции имеют немедицинские парентеральные инъекции. Это прежде всего отно-сится к внутривенному введению наркотиков, получившему последние годы широкое распространение. Это соответствует и материалам Нижегородского гепатологического центра (Травина Н. М. и др., 1995). Косвенным подтверждением служит увеличение заболеваемости молодых мужчин в возрасте от 15 до 30 лет. Так, в Н. Новгороде за последние годы доля подростков в заболеваемости ГВ возросла в 15 раз, а мужчин 20-30 лет — в 6 раз (Алейник М. Д. и др., 1995). Опасность заражения ГВ может быть связана также с проколом мочек ушей, нанесением татуировки, ритуальным сме-шиванием капель крови.
Естественные неартифициальные пути передачи HBV-инфекции реализуются пери-натальным заражением, половым путем, а также в результате так называемых гемо-перкутанных контактов (порезы, ссадины, трещины на губах, кровоточивость десен и др). Важную группу риска заражения ГВ представляют медицинские работники, что подтверждает высокую долю горизонтального пути инфицирования HBV (Eddleston A. L. W. F., 1997). При анализе профессиональных заражений работников здравоохранения было показано, что факторами передачи могут явиться брызги инфи-цированной слюны, попадающие на поврежденные участки кожи. По данным CDC суммар-ная доля профессиональных заражений медицинских работников составляет в США 1-2%.
Перинатальное заражение новорожденных от инфицированных матерей, согласно сводным данным, регистрируется в 1%. Ежегодно в мире на 100 новорожденных 1 за-ражен HBV, в США это составляет 22 000 (Conjeevaram H. S., Di Bisceglie A. M., 1995). Этот путь передачи приобретает особенно важное значение в гиперэндемичных регионах, его доля может достигать 40% к общему числу зарегистрированных носите-лей HBsAg (Gregorio G. V. et. al., 1994). Наибольшая угроза заражения возникает при выявлении у матери HBeAg, подтверждающим активную репликацию вируса. Причем в этом случае у детей также нередко развивается хронический HBeAg-позитивный ге-патит (Carman W. F., Thomas H. C., 1993). Вероятность заражения от HBeAg-позитивных матерей достигает 50%. Она потенциально сохраняется и при отсутствии циркуляции HBeAg, но обнаружении анти-НВе (10-30%). При прочих равных условиях, фактором, способствующим перинатальному заражению ГВ, является недоношенность ребенка, обуславливающая преимущественную слабость иммунного ответа. Транспла-центарный переход материнских протективных антител класса IgG происходит в ос-новном в последние 2 месяца беременности. Известное прогностическое значение в отношении вероятности заражения ребенка имеет индикация в крови полиальбуминовых рецепторов, близких к зоне pre-S (Suparyatmo J. B., 1995). Перинатальное зараже-ние часто интерпретируют как «вертикальную передачу». Однако трансплацентарное заражение, соответствующее понятию «вертикальной» передаче, возникает существен-но реже, не более чем в 10%. В основном заражение происходит именно перинаталь-но, т. е. не до, а во время родов. Это подтверждается обнаружением маркеров HBV у детей только на З-м-4-м месяцах постнатального периода. Только у 2.5% детей признаки HBV-инфекции регистрируются уже при рождении. Механизм перинатального заражения связан с примешиванием инфицированных кровьсодержащих околоплодных вод и крови при прохождении ребенка по родовым путям. В странах с низкой эндемично-стью ГВ, в частности в Европейской части России, перинатальная передача HBV встречается сравнительно редко и существенного значения в поддержании эпидемиче-ского процесса не имеет (Кетиладзе Е. С. и др., 1984). Грудное вскармливание ре-бенка путем передачи ГВ не является. Поэтому никакие ограничения в этом отноше-нии для HBV-инфицированных матерей не предусмотрены.
Половой путь передачи в основном связан с нарушением целостности слизистых оболочек и кожи и, следовательно, также характеризует парентеральный механизм заражения. Материалы Нижегородского гепатологического центра подтверждают пре-имущественную частоту HBV-инфекции улиц, ведущих неупорядоченную половую жизнь с частой сменой партнеров в условиях незащищенного секса. Это прежде всего отно-сится к подросткам и молодым людям до 25 лет. Причем, согласно нашим наблюдени-ям, доля полового пути в передаче HBV последние годы возрастает. Это отмечено и по материалам Москвы, достигает 25-30% (Лыткина И. Н. и др., 1995). Половой путь передачи подтверждается преимущественной частотой выявления маркеров HBV среди больных венерическими болезнями.
Эти данные послужили даже основанием, по аналогии с ВИЧ/СПИД-инфекцией, рассматривать ГВ как половую болезнь. Группы повышенного риска заражения и пути передачи при HBV-и ВИЧ/СПИД-инфекции в значительной мере близки. Эпидемию ВИЧ/СПИД-инфекции в 80-е годы даже оценивают как «эхо предшествовавших эпидемий ГВ» в 60-е и 70-е годы (Purcell R. H., 1994). ГВ образно именуют «кузиной СПИД» (Михайлов М. И., 1990). Согласно нашим материалам, среди 318-и ВИЧ-инфицированных наркоманов маркеры HBV- и HCV-инфекции регистрировались в 96.9%, что позволяет рассматривать ГВ и ГС как ВИЧ-маркерные заболевания. В закрытых коллективах с высоким риском заражения обеими инфекциями уровень выявления мар-керов HBV рассматривают как показатель распространения ВИЧ/СПИД-инфекции (Кожев-никова Л. К., Медведева Г. К., 1996). Вместе с тем, полагаем, это не позволяет отнести HBV-инфекцию к половым и, тем более, венерическим болезням. Такая интер-претация неправомерна, поскольку основным фактором передачи при HBV-инфекции яв-ляется кровь. В половых секретах концентрация HBV большей частью недостаточна для заражения, в отличие от менструальной крови, являющейся существенным факто-ром передачи инфекции. Кроме того отметим, что доля полового пути заражения при HBV-инфекции, в отличие от ВИЧ/СПИД-инфекции, в целом скромна, во всяком случае не является преобладающей.
Широко обсуждается в литературе значение в распространении ГВ гемоперку-танных контактов. Семейные эпидемические очаги ГВ возникают в окружении активно-го источника инфекции (особенно часто при выявлении HBeAg) и тесного контакта. При этом заражаются не только супруги, что позволило бы предположить половой путь передачи, но и другие члены семьи, прежде всего сибсы, имеющие наибольший личный контакт. Легко возникают эпидемические очаги вокруг детей — носителей HBsAg. Описано заражение ГВ в связи со взятием в семью приемных детей, родивших-ся от HBV-инфицированных матерей. В США доля домашних контактов в общей сумме заражений составляет 2-3%.
Высказывавшееся в более ранний период предположение о возможности распро-странения ГВ фекально-оральным путем не имеет фактических подтверждений. В структуре HBV, в отличие от HAV, имеется липидная оболочка, что исключает воз-можность прохождения вируса через билиарную систему и попадания в кишечник. Это-му соответствует и отсутствие сезонных колебаний. В разные годы высказывались предположения об определенной роли в передаче HBV кровососущих насекомых. Однако они не имели фактических подтверждений. Недавно китайским авторам Zheng Y. H. et al. (1995) в опытах на обезьянах удалось получить доказательства такой возможно-сти. Москитов сначала питали кровью больных, инфицированных HBV, а затем высажи-вали на обезьян. Через месяц у 9 из 29 животных (31%) в сыворотке крови были об-наружены маркеры HBV — HBsAg, HBeAg, анти-НВс. У части обезьян — HBeAg, HBsAg, а также HBV-ДНК выявлялись и в биоптатах печени. Авторы делают вывод о том, что в гиперэндемичных регионах такой путь передачи должен учитываться в эпидемиологии ГВ. Аналогичное значение в качестве редкого пути передачи могут иметь и медицин-ские пиявки (Narendranathan M., 1992).
При сравнительном анализе разных путей передачи HBV в историческом разрезе следует подчеркнуть, что естественные пути, конечно, предшествовали искусствен-ным. В более ранний период они практически были единственными и определяли под-держание эпидемического процесса. Причем, поскольку естественные пути передачи связаны с существенно меньшей инфицирующей дозой возбудителя, они преимуществен-но характеризовались развитием хронической латентной или малосимптомной HBV-инфекции, в своем большинстве остававшейся нераспознанной. В особенно неблагопо-лучных по ГВ регионах такая эпидемическая ситуация в определенной мере сохраня-ется и на современном этапе. Вместе с тем, в развитых странах преобладающими стали искусственные пути передачи. В. М. Жданов и Д. К. Львов (1984) характери-зует их как «… драматическое изменение эпидемиологии гепатита В», оценивают сло-жившуюся ситуацию как «своеобразную дань прогрессу медицины».
Патогенез. Многократно подтверждено, что у больных ГВ высокой репликатив-ной активности HBV большей частью поначалу соответствуют минимальные патоморфо-логические изменения в печени. Это свидетельствует об отсутствии прямого цитопа-тического действия вируса. Повреждающее действие HBV на печень иммуноопосредова-но. HBV-инфекция должна рассматриваться как пусковой механизм, запускающий кас-кад последовательных иммунопатологических реакций. Только в сложном взаимодейст-вии инфекционного процесса и ответной иммунной реакции организма можно найти объяснение не имеющего равных по вариабельности течения ГВ с диапазоном от мол-ниеносного до хронического, от крайне тяжелого до легчайшего, от массивного до точечного некроза печени. Вместе с тем, в основе патоморфологических изменений, развивающихся в печени при ГВ, как и других вирусных гепатитах, лежит цитолиз гепатоцитов, инициирующий развитие прогрессирующего некробиотического процесса.
Цитолиз гепатоцитов. Его развитие связано с нарушением внутриклеточных ме-таболических процессов. Происходит активизация прооксидантных и, наоборот, угне-тение антиоксидантных систем клетки. Такая дисрегуляция сопровождается накопле-нием свободных радикалов. Усиливается перекисное окисление липидов клеточных мембран. Это приводит к дезорганизации их структуры. В гидрофобном барьере био-логических мембран появляются «дыры», определяющие повышение их проницаемости. Нарушается автономия клетки, что и лежит в основе цитолиза. Происходит перерас-пределение биологически активных веществ по градиенту концентрации: потеря од-них, концентрация которых преобладает внутри клетки (ферменты, ионы калия), и, наоборот, приток других, содержание которых выше во внеклеточной жидкости (ионы натрия, кальция). При этом возникают прогрессирующие нарушения метаболизма. Электролитный дисбаланс приводит к задержке жидкости и набуханию гепатоцитов. Изменяется рН внутриклеточной среды. Нарушаются и разобщаются процессы окисли-тельного фосфорилирования. Возникают ацидотические и гипоксические сдвиги, пада-ет выработка энергии и, соответственно, снижается биоэнергетический потенциал клетки. Нарушается синтез белков, в том числе факторов свертывания крови, вита-минов. Ухудшаются процессы утилизации глюкозы, переаминирования и дезаминирования аминокислот, эстерификации холестерина, экскреции конъюгатов билирубина. Снижается детоксицирующая функция печени.
Процесс дезинтеграции мембран гепатоцитов распространяется и на внутрикле-точные органеллы. В частности, особенно важное самостоятельное значение приобре-тает повреждение мембран лизосом. Этому способствует уменьшение продукции инги-биторов протеолиза. В лизосомах сосредоточены мощные протеолитические ферменты — гидролазы (катепсины, РНК-азы, ДНК-азы и др.), регулируемое поступление которых в цитоплазму играет важную роль в процессах непрерывного обновления клеток. Это способствует их катаболической функции, процессу аутофагии, предсказанному еще И.И.Мечниковым, видевшим в нем одну из важнейших функций фагоцитоза. На совре-менном этапе учение о клеточных мембранах стало одним из основополагающих на-правлений теоретической и клинической медицины. Именно в особенностях нарушений функций мембран гепатоцитов, характеристике развивающейся мембранной недостаточ-ности следует видеть один из наиболее существенных факторов патогенеза HBV-инфекции.
При ГВ повышение проницаемости лизосомных мембран и массивный выход актив-ных гидролаз в значительной мере определяют развитие некробиоза гепатоцитов. В норме продолжительность жизни печеночных клеток составляет в среднем 150 дней. Повреждение мембран резко ускоряет гибель гепатоцитов. В начале происходят обра-тимые, а затем и необратимые изменения структуры и функции гепатоцитов, прежде всего цитоплазматической сети и митохондрий, а в дальнейшем и других субъединиц. Эти патологические изменения рассматривают при вирусных гепатитах как неспецифи-ческую стереотипную реакцию печеночных клеток на воздействие самых разных не только инфекционных, но и токсических агентов.
В прогрессирующем развитии цитолиза гепатоцитов разграничивают две после-довательные стадии — преморфологическую (биохимическую), при которой структурные изменения еще отсутствуют, и морфологическую, подтверждаемую при исследовании биоптатов печени. Первая стадия характеризуется совокупностью нарушений множест-ва метаболических функций, реализуемых в гепатоцитах, прежде всего дезорганиза-цией клеточных энзимных систем. Ее адекватным маркером служит увеличение содер-жания индикаторных сывороточных ферментов, в частности АлАТ, подтверждающее по-вышенную проницаемость клеточных мембран. Во вторую стадию цитолиза морфологиче-ские изменения характеризуются сначала гидропической (баллонной) дистрофией пе-ченочных клеток с последующим развитием некробиоза. Степень выраженности и рас-пространенности цитолиза гепатоцитов, обширность развивающегося некроза печени в значительной мере определяют тяжесть течения ГВ.
Инфекционный процесс. Репликация HBV в основном происходит в гепатоцитах. Гепатотропность вируса определяют белки внешней оболочки, области pre-S. На мем-бранах гепатоцитов имеются зоны полимеризованного альбумина, соответствующие ре-цепторам pre-S1. В исследованиях, выполненных в Нижегородском гепатологическом центре, у больных ГВ установлена прямая коррелятивная связь между содержанием в крови pre-S, характеризующим функциональную активность альбуминчувствительных рецепторов, и HBeAg — маркером активной репликации вируса.
Репликация отдельных компонентов HBV происходит раздельно, нуклеокапсида в ядрах гепатоцитов, белков внешней оболочки (HBsAg) — в цитоплазме. Инициальным звеном является высвобождение вирусной ДНК, которая становится матрицей для син-теза нуклеиновых кислот (Nassal М., Schaller H., 1996). Конечный этап состоит в сборке полного вириона. При этом избыток HBsAg, не использованный для сборки HBV, через межклеточные пространства попадает в кровь (Михайлов М.И., 1990). Сборка вириона в гепатоцитах заканчивается презентацией его растворимого нуклео-капсидного антигена — HBeAg на мембране гепатоцитов, где и происходит его «узна-вание» иммуноцитами. В сохранении образующегося вируса, его защите от иммунных систем организма важная роль принадлежит секреции HBeAg в кровь. В разных сериях экспериментов показано, что циркулирующий HBeAg подавляет оба звена иммунитета. Клеточное — путем снижения продукции гамма-интерферона, играющего важную пуско-вую роль в механизме «узнавания» антигенов вируса Т-лимфоцитами, гуморальное — в результате подавления антителообразования В-лимфоцитами. HBeAg как бы индуцирует иммунотолерантность, что предупреждает или, по крайней мере, замедляет его эли-минацию из инфицированных гепатоцитов. В отличие от HBeAg, циркуляция в крови HBsAg такую иммунотолерантность не индуцирует (Milich D.R. et al., 1990).
Важным открытием современного этапа явилось установление возможности вне-печеночной репликации HBV, в частности, в клетках костного мозга и крови, лимфа-тических узлов и селезенки. Особое внимание привлекло к себе доказательство ак-тивной репликации HBV в циркулирующих макрофагах — моноцитах (Chemin J. et. al., 1994). В возможности репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, которые не контролируются иммуноцитами, можно видеть еще один путь «ускользания» вируса от иммунного надзора (Апросина З.Г., Серов В.В., 1995). Именно эти механизмы могут явиться причиной неэффективности препаратов интерферона у больных фульминантным ГВ, подвергнутым трансплантации печени с реинфицированием трансплантатов. Репликация HBV (а равно и HCV) в периферических мононуклеарах может быть установле-на и при отрицательных результатах индикации маркеров вируса в сыворотке крови. Это подтверждает особую эпидемиологическую опасность подобных больных (Baischer W. et al., 1995).
Отличительной особенностью инфекционного процесса при ГВ являются широкие колебания репликативной активности вируса, определяющие, в частности, его разную инфекционность. Они свидетельствуют о генетической неоднородности и гетерогенно-сти HBV, получившей последние годы убедительное подтверждение в выявлении, наря-ду с обычными, так называемыми «дикими» штаммами вируса, мутантных вариан-тов.Степень выраженности генетической гетерогенности HBV существенно меньшая, чем при HCV (гл. 9). Однако, наряду с мутантными штаммами, как и при HCV инфек-ции, удается выделить quasispecies (Alexopoulou A. et al., 1997). Мутация HBV первично была выявлена в Сенегале после проведения вакцинации детей против ГВ. У вакцинированных детей в крови регистрировалось закономерное накопление анти-HBs, которые, однако, не обеспечивали защитного иммунитета. Эти наблюдения позволили предположить заражение детей нозологически самостоятельным вирусом HBV-2-Сенегал, не улавливаемым вакцинными антителами. Однако последующие наблюдения не подтвердили существования вируса HBV-2. Как оказалось, вакцинация спровоцировала образование мутантного штамма HBV, «ускользающего» от действия вакцины. Его так и назвали «Vaccine escape mutant». Мутация произошла в зоне pre-S-S гена HBV в а-детерминанте. Возникло смещение положения всего одной аминокислоты — аргинина на глицин («Arg-for-Gly-mutant»).CxeMaTH4ecKH это показано на рис.5. Такого сме-щения оказалось достаточным, чтобы мутантный штамм HBV с измененной структурой оболочечных антигенов, являющихся основной мишенью для защитных механизмов, стал недосягаемым для вакцинных анти-HBs (Waters J.A. et al., 1992; Barbara J.A., 1994; Blum H.E., 1995; Mimms L., 1995; OgataN. et al., 1997).
Спровоцированный вакцинацией мутант HBV в зоне pre S-S гена был установлен первым, но, как оказалось, далеко не единственно возможным, Было показано, что мутации возможны и в других генах HBV (рис. 6). Мутациям разной локализации спо-собствует структура генома HBV, включающая 5 самостоятельных генов, синтез кото-рых независим. Мутации с разной частотой могут возникать практически во всех ге-нах HBV. Наименее вариабелен Core-ген (Carmann W.F. et а 1., 1997; Schepis F. et al., 1997). И , наоборот, наиболее лабильным оказался ген Рге-С. Соответственно, именно в этой области HBV чаще всего и возникают мутации, характеризующиеся по-терей способности вируса синтезировать HBeAg (Harrison T.J., Zuckerman A.J., 1992; KoffR.S., 1994). В нашей практике среди больных острым ГВ выделялся му-тантный HBVe- вариант («precore stop mutant» или «HBV-минус HBeAg-мутант»). У больных с таким штаммом HBV в дальнейшем наступала хронизация (Соринсон С.Н., Фомин Е.А., 1995). Сущность такой мутации можно видеть в «стремлении» вируса ус-кользнуть из-под иммунного надзора и избежать элиминации. Иначе говоря, мутация вируса становится единственно возможным способом его сохранения. Как удачно сформулировали С.А, Caldwell и M.R. Lucey (1995) «Muto ergo sum», что означает: изменяюсь — значит существую. Наибольшая вероятность возникновения мутаций в об-ласти Рге-С гена возникает у больных хроническим ГВ, в частности в процессе ле-чения интерфероном. При этом образуется комплекс (пул) «диких» и мутантных штам-мов с последующей селекцией HBVe- штамма (Naoumov N.V. et al., 1992; Ackrill A.M. et al., 1993; Alexopoulou A. et al., 1997). Полагают, что это одна из ос-новных причин столь частой резистентности больных хроническим ГВ к интерферону (Santantonio Т. et al., 1995).Современные методы исследования позволяют раздель-но оценить содержание «диких» и мутантных штаммов HBV (Protzer-Knoll U. et al., 1996).
Рис. 5. Схема мутации HBVв зоне рте-S-S гена, нейтрализующей защитное действие вакцины.
Рис. 6. Локализация мутаций в геноме HBV
Неузнаваемость мутантных HBV обуславливает неполноценность иммунного отве-та, что существенно изменяет течение и исходы ГВ (Thomas H.C., 1995). У больных ГВ, у которых по данным ИФА, HBeAg в крови отсутствует, обнаруживаются лишь ан-ти-НВе, методом ПЦР выявляется HBV-ДНК, что подтверждает активную репликацию ви-руса и высокую инфекционность больного. Мутантные штаммы HBV преимущественно ре-гистрируются в гиперэндемичных зонах Дальнего Востока и Средиземноморья, однако с меньшей частотой встречаются и в других регионах мира, в том числе не относя-щихся к неблагополучным по HBV-инфекции. Это определяет повсеместную необходи-мость соответствующего контроля.
Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что мутации HBV возникают в ос-новном у больных хроническим или фульминантным ГВ и существенно реже при благо-приятном саморазрешающемся остром варианте инфекции (Carman W.F., Thomas H.C., 1993; Bonino F. et.al., 1994; Aralez-Ruiz P. et al., 1997). Кардинальным являет-ся вопрос о приоритете — вызывают ли мутантные штаммы неблагоприятное течение или являются его следствием? Близок по существу и вопрос: «Кто сильнее — вирус гепатита В или иммунная система?» (Bertoletty A. et. al., 1995). Вопросы эти не имеют однозначного ответа, что получило отражение в их сравнении с известной дилеммой о первичности «курицы или яйца» (Naoumov N.V, Eddleston A.L.W.F., 1994). Практически важен и вопрос о моногенотипической или полигенотипической специфич-ности, наличии или отсутствии перекрестного иммунитета после HBV-инфекции, вы-званной «дикими» и мутантными штаммами HBV.
При длительном нахождении HBV в гепатоцитах происходит внедрение-интеграция его генетического аппарата с геномом клетки. Это делает вирус не до-сягаемым для иммунного контроля и является одним из основных механизмов хрониза-ции HBV- инфекции, а равно и потенциальной угрозы малигнизации (гл. 6). Такой механизм защиты HBV уже в давние годы предсказал В.М.Жданов (1975). Способность к интеграции с геномом клетки хозяина не является исключительной прерогативой HBV. Она присуща и другим, так называемым, интегративным медленным вирусным ин-фекциям. Правда, другим РНК-овым возбудителям вирусных гепатитов, в частности HCV, она не присуща. Наиболее широко известным примером является ВИЧ/СПИД-инфекция, при которой происходит интеграция генома вируса и Т-лимфоцитов хелпе-ров. В отличие от ВИЧ/ СПИД-инфекции при ГВ интеграция с геномом клетки не обли-гатна, а факультативна. У подавляющего большинства больных острым ГВ она не про-исходит. Отметим так же, что хронизация HBV-инфекции реже, но может протекать без интеграции с геномом инфицированных гепатоцитов. У таких больных регистриру-ется продолжающаяся активная репликация HBV.
Иммунный ответ. Характеристика иммунного ответа на инфекцию при ГВ имеет существенные особенности, они соответствуют не иммунопротективной, а иммунопато-логической защитной реакции. Цитолиз инфицированных гепатоцитов осуществляют ци-тотоксические Т-клетки. Непременным условием эффективности иммунопатологических механизмов защиты является минимально необходимая интенсивность иммунного отве-та, в частности Т-клеточной реакции. Это соответствует общим закономерностям им-муногенеза вирусных инфекций, возбудители которых лишены прямого цитопатического действия. Так, на экспериментальной модели вирусного лимфоцитарного хориоменин-гита мышей, характеризующегося теми же особенностями иммуногенеза, что и ГВ, бы-ло показано, что при подавлении иммунного ответа путем облучения животных или введения цитостатиков, болезнь не развивается (Zinkemagel R., 1993).
При ГВ подавление репликативной активности вируса достигается ценой гибели печеночных клеток. Причем с учетом относительно слабой иммуногенности HBV возни-кают потенциальные условия для распространения некробиоза на значительную часть гепатоцитов. Иммунная реакция развертывается постепенно, с более поздним накоп-лением антител, и, соответственно, большей частью сопровождается более обширным некрозом печени. Такое замедленное формирование иммунного ответа на HBV-инфекцию в определенной мере может быть обусловлено частичной близостью антигенной струк-туры вирусных и клеточных протеинов.
Анализ особенностей иммунного ответа при ГВ имеет первостепенное клиниче-ское значение. Адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфек-ционного процесса, соответствует развитие типичного клинически манифестного ост-рого ГВ циклического течения с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препят-ствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный процесс приобретает прогре-диентное течение с длительным персистированием вируса и угрозой хронизации. Ин-тегративный вариант хронического течения HBV-инфекции также соответствует непол-ноценному иммунному ответу.
Как и при всех других вирусных инфекциях, заражение HBV вызывает законо-мерную реакцию со стороны Т-лимфоцитов, направленную на распознавание и подавле-ние возбудителя. Происходит дифференцировка субпопуляций Т-лимфоцитов-индукторов, хелперов, цитотоксических клеток, супрессоров, соотношение которых определяет последовательное развитие каскада иммунных реакций. Именно Т-клеточная реакция формирует иммунный ответ, адекватный иммуногенному раздражению возбудителя, а Т-цитотоксические клетки являются теми эффекторами, которые осу-ществляют цитолиз и гибель инфицированных гепатоцитов. Основной и почти единственной мишенью являются клетки, содержащие HBeAg. Это соответствует его пре-имущественной иммуногенности, более чем в 100 раз большей, чем других антигенов HBV. Частично Т-клетки распознают pre-S2 и крайне слабо — HBsAg. Во всяком слу-чае присутствие в гепатоцитах только HBsAg к их лизису не ведет (Naoumov N.V, Eddleston A.L.W.F., 1994). Установлено, что при HBV-инфекции образующиеся клоны вирусспецифических Т-лимфоцитов обладают слабой функциональной активностью, что определяет сниженный иммунный ответ (Diepolder H.M. et al, 1996).
Реакция со стороны гуморального звена иммунитета характеризуется законо-мерным накоплением специфических антител к антигенам HBV. В острую фазу ГВ в крови прежде всего обнаруживаются анти-НВс класса М, а вскоре и G, затем анти-роl и анти-pre-Sl, существенно позже анти-НВе и анти-рге-S2 и последними анти-HBs. Анти-НВх при остром ГВ выявляются у немногих больных. Защитная роль актив-ного антителообразования состоит в связывании соответствующих антигенов вируса, прекращении их циркуляции в крови в свободном виде. Образующиеся иммунные ком-плексы, состоящие из антигенов, антител и С3 компонента комплемента, в основном фагоцитируются макрофагами и выделяются из организма. Наряду с этим, частично продолжают циркулировать в крови циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), что мо-жет сопровождаться неблагоприятными иммунопатологическими реакциями.
В патогенезе ГВ, особенно хронического течения, приходится учитывать также аутоиммунные механизмы. Они реализуются на уровне клеточного и гуморального звеньев иммунитета и обусловлены характерной для ГВ интерференцией вирусспецифи-ческих белков возбудителей и структурных субъединиц печеночных клеток. Появляют-ся вирусиндуцированные компоненты клеток, которые распознаются Т-лимфоцитами как «чужие». Этому, как уже отмечалось, способствует наличие в антигенной мозаике HBV общих компонентов с антигенами клеток хозяина. В результате клеточная и, особенно, гуморальная иммунная реакция уже направлена не только против «чужих» вирусных антигенов, но и против «своих»- собственных компонентов клеток. Такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые также стано-вятся «клетками-мишенями». Вырабатывающиеся аутоантитела реагируют с печеночными клетками уже безотносительно к наличию или отсутствию в них вируса. Это и опре-деляет развитие непрерывного самопрогрессирующего процесса. В определенных пре-делах аутоиммунная реакция оказывает защитное действие. Она способствует лизису инфицированных гепатоцитов, освобождению организма от вирусных антигенов и их фагоцитозу. Тем самым, в известной мере, уменьшается образование иммунных ком-плексов и их циркуляция с развитием иммунокомплексных побочных эффектов. Кроме того, аутоиммунный компонент может способствовать распространению защитных меха-низмов и на еще интактные гепатоциты. С другой стороны, стабилизация аутоиммунных реакций может явиться важным фактором, способствующим хронизации HBV-инфекции с развитием активного патологического процесса в печени. Самопрогресси-рующий аутоиммунный характер инфекционного процесса усугубляет иммунный цитолиз печеночных клеток, способствует дальнейшему распространению некроза печени. Оценка роли аутоиммунных процессов, развивающихся в печени, стала возможной бла-годаря выделению специфического липопротеида печени человека (ЛПЧ), входящего в состав мембран и микросом гепатоцитов (Meyer zum Buschenfelde K.H., 1976). ЛПЧ представляет субклеточный компонент печени здорового человека, предпочтительно интактной мембраны гепатоцита. Отметим, что суммарная доля наружных и внутренних мембран гепатоцитов составляет более 4/5 общей массы печени. Это дополнительно обосновывает информативность контроля за содержанием анти-ЛПЧ у больных ГВ.
Иммуногенетические факторы. Прямая зависимость течения и исходов ГВ от полноценности или неполноценности иммунного ответа определяет интерес к изучению роли генетических факторов, в значительной мере его детерминирующих (схема 4). Согласно современным представлениям, ген, детерминирующий иммунный ответ (Immune response gene), сцеплен с антигенами гистосовместимости — Human Leukocytic Anti-gen — (HLA). Цитотоксическую Т-клеточную активность (CD8+, CTL) детерминируют локусы HLA I класса (HLA-I), хелперную активность (CD4+) — локусы HLA II класса — HLA-II (Ferrari С. et al., 1993; Czaja A.J. et al., 1995). Именно система HLA-I «запускает» механизм «узнавания» HBV Т-лимфоцитами с последующим развитием ци-тотоксического эффекта и уничтожением вируса в инфицированных гепатоцитах. Этот механизм получил наименование Virus antigen hepatocyte membrane display, что со-ответствует экспрессии вирусных антигенов на печеночно-клеточные мембраны. При-чем HLA-I ограничивают активность цитотоксических Т-клеток, что в значительной мере способствует персистированию HBV-инфекции и формированию хронического гепа-тита (Perrillo R.R, 1993). Считают, что именно сочетанный контроль за уровнем HLA-I и CD8+ наиболее информативен для прогнозирования течения и исхода острого ГВ (Hagihara M. et al, 1997).
Полноценность ответной реакции организма на вирусную инфекцию в значитель-ной мере зависит от достаточной продукции интерферона. Именно интерферон ограни-чивает распространение вируса из инфицированных клеток, сокращает период вирусе-мии, уменьшает тяжесть течения инфекционного процесса (Peters M., 1990). Вместе с тем, установлено, что при ГВ продукция альфа-интерферона снижена, что опреде-ляет недостаточную защищенность интактных гепатоцитов. С другой стороны, продук-ция -интерферона усиливается, что активизирует систему HLA. Белки HLA-I захва-тывают частицы вирусных антигенов и «представляют» их Т-лимфоцитам. Причем структура белков HLA такова, что захватываются только мелкие фрагменты вирусных пептидов, которые и распознаются Т-лимфоцитами. Это в определенной мере ограни-чивает цитотоксический Т-клеточный эффект в отношении HBV-инфицированных геп
